Drumul spre Montchavin

Drumul se întoarce și se răsucește pe măsură ce urcă spre Montchavin, situat în Alpii francezi, la 1.200 de metri deasupra nivelului mării. Acest sat de munte, transformat în stațiune de schi în anii ’70, este presărat cu cabane din lemn și se află în mijlocul unui vast complex de schi cunoscut sub numele de Paradiski, unul dintre cele mai mari din lume. Binecunoscut de schiori și alpiniști, Montchavin a atras atenția și cercetătorilor medicali, fiind locul unde se concentrează o boală neurologică devastatoare: scleroza laterală amiotrofică (ELA).

ELA, provocată de pierderea progresivă a funcției nervoase a creierului, a măduvei spinării și a neuronilor motori de la nivelul membrelor și al toracelui, ducând la paralizie și deces, este o boală rară și cu o distribuție destul de uniformă în întreaga lume: afectează două sau trei persoane noi din fiecare 100.000 pe an. Deși Montchavin este inundat de vizitatori iarna și vara, populația rezidentă pe tot parcursul anului este de doar câteva sute de persoane, iar satele vecine nu sunt mult mai mari, astfel încât probabilitatea de a găsi mai mult de câțiva pacienți cu ELA în zona imediată este foarte scăzută. Cu toate acestea, medicii au detectat 14 cazuri.

Prima dintre pacientele din sat care a trezit suspiciunile lui Emmeline Lagrange, neurologul care a condus cercetarea acestei probleme, a fost o femeie de treizeci și ceva de ani, instructor de schi și verificator de bilete la telecabină, originară din Polonia și care lucra în extrasezon la biroul de turism local. Era anul 2009. Un medic din Montchavin a trimis-o pe femeie la Lagrange, care profesează la Spitalul Universitar din Grenoble, la 84 de kilometri sud-vest de sat. Lagrange a diagnosticat ELA și își amintește că a telefonat medicului din Montchavin pentru a-i explica consecințele: “Primul lucru pe care l-a spus a fost: ‘Cu siguranță știu ce este. Este al patrulea caz din sat. Vecina mea a murit de ELA acum 20 de ani și două prietene ale ei sunt încă victime ale bolii’”.

Lagrange nu se aștepta să găsească alte cazuri de ELA în apropiere. Dar o știre din ziar despre eforturile de a strânge bani pentru un bărbat care avea nevoie de un scaun cu rotile a condus-o la un pacient. Un farmacist a ajutat-o să găsească un altul. Lagrange își amintește că a simțit “multă frică” pe măsură ce cazurile se adăugau: un altul în 2009, trei în 2010, două în 2012, unul în 2013, altul în 2014, altul în 2015 și ultimul în 2019. În cele din urmă, a identificat 16 cazuri de ELA, deși doar nouă bărbați și cinci femei au acceptat să mai fie studiați. Lagrange însăși a examinat 13 dintre ei. Vârstele lor la momentul diagnosticării au variat între 39 și 75 de ani.

Majoritatea petrecuseră cel puțin un deceniu în Montchavin, unii toată viața. Majoritatea erau francezi, dar proveneau și din Polonia, Turcia, Canada și Regatul Unit. Era un cuplu căsătorit: el era instructor de schi și tăietor de lemne în afara sezonului, nativ din Montchavin, și a fost diagnosticat în 2005 la vârsta de 63 de ani; ea lucra într-un restaurant și a fost diagnosticată opt ani mai târziu, la vârsta de 67 de ani. În concordanță cu stilul de viață de la munte, toți, cu excepția unuia, fuseseră foarte activi fizic. Unii erau rezidenți pe tot parcursul anului, alții doar în timpul sezoanelor.

Un aspect notabil al ELA este misterul care înconjoară cauza sau cauzele subiacente ale majorității cazurilor. Într-o anumită măsură, boala este ereditară (între 10% și 15% dintre cazuri), iar oamenii de știință au identificat numeroase gene care o provoacă. În plus, cercetătorii medicali au descoperit că expunerea la fumul de țigară, poluarea atmosferică și unele substanțe chimice industriale sunt asociate cu un risc mai mare de ELA. De asemenea, veteranii armatei americane au un risc cu 50% mai mare de a dezvolta ELA decât non-veteranii. Cu toate acestea, nu a fost stabilită o relație cauză-efect definitivă.

Lagrange a descoperit că niciunul dintre pacienții din Montchavin nu avea antecedente familiale de ELA și că, dintre cei 12 a căror sânge a fost analizat, niciunul nu a fost pozitiv pentru o genă de susceptibilitate la ELA. Așa că ea și colegii ei s-au concentrat asupra mediului. Au analizat apa potabilă și solul din grădini în căutarea de substanțe toxice. Au analizat un compus pe care stațiunile de schi îl adaugă în apa care iese din tunurile de zăpadă. Au făcut teste pentru plumb, având în vedere prezența unei mine de plumb închise cu mult timp în urmă în apropiere. Au măsurat nivelurile de radon din locuințe, un gaz radioactiv care emană din sol și piatră. Au apărut indicii ici și colo, dar cercetătorii nu au descoperit niciun factor de risc unic și evident pe care toți pacienții să îl aibă în comun.

În 2017, Lagrange și cinci colegi și-au detaliat descoperirile într-un rezumat, “Un grup cu incidență ridicată de ELA în Alpii francezi: mediu comun și expuneri multiple”, arătând clar că, după opt ani, nu exista un răspuns real. “Pacienții sunt vecini și împărtășesc multe expuneri, unele dintre ele cunoscute pentru toxicitatea lor... Alți factori sunt mai exploratorii”, au scris oamenii de știință. Între timp, oficialii agenției sanitare franceze au publicat propria lor analiză, afirmând că nu au găsit dovezi ale unui factor de risc comun și că gruparea de ELA este “probabil legată de distribuția aleatorie a cazurilor”.

Privind înapoi, Lagrange spune într-un interviu: “Eram într-un punct mort. Nu mai aveam idei”. Cu toate acestea, rezumatul conținea o frază care avea să se dovedească crucială: șase dintre pacienți, spunea ea, “obișnuiau să mănânce ciuperci locale”.

Ideea că ceva din alimente ar putea provoca ELA nu apare din senin. Provine din Guam, unde cercetătorii medicali americani au documentat, spre sfârșitul celui de-al Doilea Război Mondial, o epidemie de boli neurologice în rândul populației Chamorro, nativi ai insulei, care astăzi au dispărut în mare măsură. În punctul culminant, epidemia a fost atât de gravă, cu o prevalență de peste 100 de ori mai mare decât norma, și atât de complexă, încorporând o a doua tulburare neurologică cunoscută sub numele de parkinsonism-demență, încât Institutele Naționale de Sănătate au deschis o stație de cercetare pe insulă pentru a studia boala, cunoscută sub numele de ELA-PDC din Pacificul de Vest.

O lungă serie de cercetători au propus diferite explicații cauzale ale ELA-PDC, de la aluminiul din sol până la virusuri, trecând prin genetică sau proteine anormale prost pliate numite prioni. Dezbaterea rămâne deschisă. Dar poate că teoria cea mai răspândită se concentrează asupra semințelor de cicade care odinioară creșteau din abundență pe insulă. Din punct de vedere istoric, populația Chamorro consuma aceste semințe amidonoase de dimensiunea unei prune sau le încorpora în medicamentele lor. Deoarece sunt otrăvitoare, o tehnică culinară tradițională consta în înmuierea semințelor tocate în mai multe ape înainte de a le măcina și a le transforma în pastă sau făină. Chiar și așa, protocolul de procesare nu elimina neapărat toate toxinele, iar aici constă pericolul.

Principalul susținător al ipotezei cicadelor — că expunerea la toxinele din semințele de cicade poate provoca în cele din urmă ELA-PDC — este neurocercetătorul de mediu Peter Spencer, de la Universitatea de Sănătate și Știință din Oregon, în Portland. Timp de aproape patru decenii, el și colaboratorii săi au investigat problema pe teren, în clinică și în laborator. În prezent, ei consideră că originea ELA-PDC din Pacificul de Vest este un lanț de evenimente similar cu cel al carcinogenezei chimice, cu o diferență cheie: în loc ca o agresiune chimică să altereze ADN-ul unei celule în diviziune și să inițieze creșterea unei tumori, aceasta alterează ADN-ul unei celule nervoase, care nu se divide, și o ucide.

Spencer și colegii săi se concentrează asupra unui compus particular din semințele de cicade numit cicasină. În organism, o enzimă transformă cicasina în metilazoximetanol sau MAM, o substanță foarte reactivă care se formează și atunci când organismul metabolizează hidrazina, o substanță chimică volatilă utilizată în combustibilii pentru rachete și în aplicații industriale. Experimentele arată că MAM poate altera ADN-ul (prin atașarea de grupuri metil dăunătoare și reactive la componenta ADN guanină). Deși corpul este echipat și cu o enzimă capabilă să repare daunele, “creierul uman adult are adesea niveluri foarte scăzute din această enzimă de reparare a ADN-ului critic importantă”, a scris Spencer în revista Frontiers in Neurology în 2019, într-un articol care prezintă cele mai recente idei ale sale despre ELA-PDC din Pacificul de Vest. “Daunele ADN-ului se acumulează și activează căile de semnalizare celulară asociate cu neurodegenerarea umană”.

Orice neurolog care se confruntă cu un număr surprinzător de mare de cazuri de ELA într-o zonă mică într-o perioadă definită este probabil să se gândească la cazurile din Guam. Așa că Lagrange a fost încântată că colegul ei de cercetare, neurologul William Camu, a putut să-l întâlnească pe Spencer la o conferință din Strasbourg, Franța, în 2017. Nu a fost dezamăgită. Spencer, la rândul său, își amintește de rezumatul pregătit de Lagrange și Camu (publicat ca abstract), pe care Camu l-a prezentat la întâlnire. “Am observat că printre alimentele pe care le detaliau se numărau ciupercile”, își amintește Spencer. “Și i-am întrebat ce tip de ciuperci, deoarece un tip concret conține otrăvuri asociate cu problema din Guam”.

Lagrange, care în acel moment colabora cu Spencer și cu colega și soția sa Valerie Palmer, cercetătoare în neurologie afiliată și ea la Universitatea de Sănătate și Știință din Oregon, a reluat cercetările în Alpi, s-a întâlnit cu unii pacienți și cu cei dragi și le-a pus întrebări. Și a descoperit că toți pacienții mâncaseră zbârciogi falși, care apar primăvara în pădurile din Europa, America de Nord și Asia. Zbârciogii falși sunt atât de otrăvitori încât este ilegal să-i vinzi în Franța.

Lagrange și colaboratorii săi au descoperit că pacienții cu ELA au căutat în mod deliberat zbârciogi falși pentru presupusele lor proprietăți “întineritoare”, pe lângă gustul lor. De fapt, pacienții cu ELA se cunoșteau între ei și împărtășeau activ informații despre unde să găsească ciupercile. “Întotdeauna sunt în grup, un grup secret, o rețea socială, și mănâncă ciupercile”, i-a explicat lui Lagrange un bătrân din sat. “Și toți știau că este interzis”.

În mod semnificativ, jumătate dintre pacienții francezi cu ELA se îmbolnăviseră acut anterior după ce consumaseră ceea ce au descris ei ca fiind zbârciogi.

Pentru a demonstra că consumul de zbârciogi falși și dezvoltarea ELA în acest grup era ceva mai mult decât o simplă coincidență, cercetătorii și-au extins studiul pentru a include un grup de control: 48 de persoane din aceeași zonă care aveau aproximativ aceeași vârstă. Subiecții de control au mâncat și ei ciuperci sălbatice, dar nu zbârciogi falși. Există multe specii de zbârciogi falși, dar cea mai cunoscută și otrăvitoare este Gyromitra esculenta, unul dintre tipurile culese și consumate de pacienții din grupul ELA din Montchavin.

“Având în vedere că nu a fost găsită nicio altă expunere chimică sau fizică semnificativă”, au scris Lagrange et al într-un articol din 2021 în Journal of the Neurological Sciences, “principalul factor de risc pentru ELA în această comunitate pare a fi ingestia repetată a acestor ciuperci neurotoxice... De fapt, acesta este elementul discriminatoriu între locuitorii afectați de ELA și cei de control”.

Unii cercetători sunt sceptici. Jeffrey D. Rothstein, medic și neurocercetător de la Facultatea de Medicină a Universității Johns Hopkins, specializat în ELA, spune că nu este convins că cazurile din Alpii francezi au o cauză comună; mai degrabă, gruparea ar putea fi o simplă coincidență. “Întotdeauna există acea întâmplare care poate face ca lucrurile să se întâmple”, afirmă el, și subliniază că în trecut au fost raportate alte grupări de ELA care s-au dovedit mai târziu a fi aleatorii. Deși susține ipoteza cicadelor, spune că are puțină încredere în majoritatea teoriilor care afirmă că substanțele chimice din dietă sau din mediu declanșează ELA. El tinde să creadă că chiar și ELA sporadică, în cele din urmă, se va dovedi a fi o problemă în mare măsură genetică.

Chiar și așa, mintea lui nu este total închisă față de grupul din Franța. “Ar putea fi ceva aici? Sigur. Dar cineva trebuie să facă mai mult decât acest tip de studii de asociere puțin riguroase pentru a demonstra acest lucru”. Alții sunt mai convinși de importanța studiului. Evelyn Talbott, epidemiolog de mediu la Facultatea de Sănătate Publică a Universității din Pittsburgh, coautor al capitolului despre epidemiologia ELA din Handbook of Clinical Neurology din 2016, spune că studiul i se pare “solid”. I-a atras atenția, adaugă ea, cazul soțului și soției care au mâncat zbârciogi falși și au dezvoltat ELA. Așa-numitele cazuri de ELA conjugală sunt excepțional de rare. Concluzia studiului “ridică un steag roșu”, adaugă ea, și se întreabă de ce Organizația Mondială a Sănătății nu a emis un avertisment cu privire la consumul de zbârciogi falși.

Carmel Armon, neurolog la Universitatea Loma Linda, în California, și expert în epidemiologia ELA, afirmă că grupul francez este “bine investigat și credibil”. Iar explicația patogenică subiacentă, spune ea, “are mult sens pentru mine”. Explicația, expusă de Lagrange, Spencer și colaboratorii săi în mai multe articole, este următoarea: Gyromitra esculenta, al cărei nume face aluzie la curioasa afecțiune a oamenilor pentru ea — esculenta înseamnă “comestibilă” —, este cunoscută de mult timp că provoacă boli și chiar moartea. Tradițional, culegătorii fierbeau sau uscau ciupercile pentru a elimina toxinele înainte de a le mânca. În 1968, oamenii de știință au izolat toxina principală și au numit-o giromitrină. Această substanță chimică a fost supusă numeroaselor studii. Nu este doar o toxină, ci și un cancerigen. În corpul uman, giromitrina este transformată în monometilhidrazină, MMH, care poate traversa bariera hematoencefalică și poate deteriora ADN-ul.

Pentru Spencer, paralela dintre grupurile de ELA din Guam și din jurul Montchavin este inevitabilă: un aliment natural otrăvitor... o toxină constând într-o hidrazină sau metabolit de hidrazină care alterează chimic ADN-ul... o tulburare neurologică eventuală. El a scris sau a fost coautor al mai multor articole în care susține că rezultatele din Guam susțin rezultatele franceze și că ambele, la rândul lor, evidențiază marea importanță a “genotoxicității” nu doar în cancer, ci și în bolile neurologice: compușii dăunează genelor în moduri specifice și pun în mișcare evenimente care provoacă tulburări luni, ani sau decenii mai târziu. “Mecanismele care stau la baza cancerului sunt probabil foarte asemănătoare cu cele care stau la baza bolilor neurodegenerative”, afirmă el.

Pentru Lagrange și coautorii ei, riscul de a consuma G. esculenta este evident. “Ar fi prudent să informăm publicul din întreaga lume despre asocierea cu ELA”, au scris ei în articolul lor din 2021, “și să recomandăm ca zbârciogii falși (gyromitres) să reprezinte nu doar un pericol pentru sănătate și viață pe termen scurt, ci și, posibil, pe termen lung și, ca atare, să nu fie consumați niciodată”.

Deși vânzarea de zbârciogi falși este interzisă atât în Danemarca, cât și în Franța, în Finlanda este permisă. În piețe se vând zbârciogi falși proaspăt culeși primăvara. Gyromitra esculenta a apărut pe un timbru poștal din 1974. Autoritatea Alimentară finlandeză aprobă practica și instruiește bucătarii să fiarbă și să clătească în mod repetat exemplarele proaspete sau uscate înainte de a le mânca. “Pare desprins dintr-un film cu extratereștri, dar este delicios”, a declarat Kim Mikkola, pe atunci chef la un restaurant cu stele Michelin din Helsinki, într-un videoclip din 2020 care îl arăta culegând și pregătind zbârciogi falși. El spune că ciupercile conțin neurotoxine și demonstrează procesul de detoxifiere. “Dacă sunt tratate bine, sunt foarte bune, acide și cu un gust asemănător cu cel al nucilor. Are acel gen de gust de ciupercă din pădure... un deliciu foarte elegant”.

În America de Nord, zbârciogii falși au și ei atractivitate, cel puțin printre un subset de căutători de hrană. “S-ar putea să vă surprindeți că Gyromitra esculenta este considerată un deliciu în unele zone din Statele Unite și Scandinavia”, notează un blogger. Dar un medic care a scris în revista americană Fungi în 2020 avertizează că cei care insistă să mănânce zbârciogi falși nu fac decât să “câștige la un joc de ruletă rusească”. Pericolul se aplică și celor care mănâncă ciupercile din greșeală, crezând că se bucură de adevăratul zbârciog, Morchella esculenta, care are o asemănare superficială cu vărul său mai otrăvitor. Riscul este amplu documentat în Michigan, unde căutarea zbârciogilor este atât de populară încât se organizează anual Festivalul Național al Zbârciogilor în Boyne City.

Într-un studiu publicat în Toxicon în iunie 2024, cercetători conduși de Varun Vohra, farmacolog clinic la Facultatea de Medicină a Universității de Stat Wayne și director principal al Centrului de Informații despre Otrave și Medicamente din Michigan, au documentat 118 cazuri de intoxicație cu zbârciogi falși raportate centrului între 2002 și 2020. În 90% dintre cazuri, vinovatul a fost identificat ca fiind Gyromitra esculenta. Simptomele gastrointestinale — vărsături, diaree, dureri de stomac — au fost cele mai frecvente. Mai mult de o duzină de persoane au suferit leziuni hepatice, una a suferit leziuni renale, iar altele au raportat simptome neurologice, cum ar fi dureri de cap și amețeli. Cercetătorii din Michigan, fără îndoială, cunoșteau bine grupul francez de ELA. De fapt, unul dintre coautorii articolului, Alden Dirks, un micolog format la Universitatea din Michigan care a studiat îndeaproape ciupercile care conțin giromitrină, a oferit identificarea definitivă a zbârciogilor falși consumați de pacienții din Franța.

“Un corp crescând de literatură a evocat îngrijorarea cu privire la o toxicitate insidioasă și cronică asociată cu expunerea la giromitrină și o legătură potențială cu boala neurodegenerativă”, a scris echipa din Michigan în articolul lor. “Este nevoie de cercetări viitoare pentru a explica natura acestor asocieri, mai ales având în vedere prevalența ridicată a ELA în Midwest-ul SUA și popularitatea regională a consumului [de zbârciogi]”. În analiza sa cea mai recentă a ELA în populație, Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor au situat Michigan pe locul șase în Statele Unite, cu o prevalență ajustată în funcție de vârstă de 5,3 cazuri la 100.000 de locuitori (media americană a fost de 4,4).

Provocarea de a stabili cauza și efectul în bolile neurodegenerative este mai abruptă decât drumul sinuos spre Montchavin. Spencer și alții sunt conștienți de dificultate, mai ales cu toți anii care trec între expunere și apariția bolii. Iar dovezile retrospective rareori conving pe toată lumea. Ca neurolog clinic, Lagrange recunoaște că nu este echipată pentru a efectua tipurile de culturi celulare, modele animale și studii genetice care ar duce argumentul la următorul nivel. Colegul ei Camu, însă, a început să-și testeze ideile pe șoareci de laborator. Deocamdată, spune ea într-un interviu prin Zoom, “cred că mi-am făcut treaba. Sunt doar un mic medic” — separă degetul mare și arătătorul câțiva centimetri — “îngrijorat de posibilitatea unor noi cazuri în sat”.

Și nu au mai fost cazuri noi de ELA, spune ea. “Să sperăm că nu vor mai fi”.

Articol tradus de Cristina Dumitru. Acesta articol a apărut original pe Knowable în spaniolă, o publicație fără scop lucrativ dedicată a pune cunoștințele științifice la îndemâna tuturor.