Dacă tânăra Ariana Benedé ar putea vedea toată știința care s-a construit în urma numelui ei și viețile salvate datorită efortului său, acum aproape un deceniu, de a aduce la Spitalul Clínic din Barcelona o imunoterapie promițătoare împotriva cancerului, «de la bun început, nu i-ar veni să creadă», povestește sigur hematologul Álvaro Urbano, coordonatorul Programului CAR-T al Clínic-IDIBAPS. El a cunoscut-o bine: această adolescentă de 18 ani, afectată de un cancer hematologic, a fost artizana proiectului ARI (Assistència i Recerca Intensiva) pentru a strânge fonduri necesare aducerii în spitalul catalan a terapiei CAR-T, un tratament inovator care constă în extragerea limfocitelor T ale pacientului — un tip de celule imune responsabile de apărarea organismului —, reprogramarea lor în laborator pentru a le face mai eficiente și reintroducerea lor în corpul bolnavului pentru a putea combate mai bine tumora. Ari nu a putut vedea acest lucru, dar terapia a ajuns în centrul sanitar, iar moștenirea ei continuă. «S-ar simți foarte mândră de ceea ce ea și mama ei Àngela au început și ar fi super fericită că a putut ajuta pacienți care se află într-o situație similară cu a ei», explică Urbano.

Medicul (Bilbao, 66 de ani) face parte din echipa științifică ce a consolidat Spitalul Clínic ca un centru de referință în terapiile inovatoare CAR-T. Între zidurile sale au fost dezvoltate două terapii CAR-T academice — ARI-I, pentru leucemie limfoblastică acută și limfoame; și ARI-II, pentru mielom multiplu — și s-a creat rețeaua organizată de spitale pentru administrarea acestor terapii în cadrul sistemului public de sănătate spaniol. «Este un model unic în lume: crearea unei rețele structurate de centre care pregătesc și administrează o terapie CAR-T supravegheată și autorizată de agențiile de reglementare, și care este sustenabilă deoarece este rambursată», subliniază Urbano. Cu aceste terapii CAR-T academice, mai ieftine decât cele dezvoltate de industria farmaceutică și care au deja aprobarea Agenției Spaniole a Medicamentului, au fost tratați deja aproximativ o jumătate de mie de pacienți cu aceste tumori hematologice în întreaga țară. Iar cercetarea nu se oprește aici.

Mai multe informații

Revoluționara terapie celulară CAR-T caută să își croiască drum dincolo de cancerul sângelui

Urbano povestește că încearcă să obțină autorizația Agenției Europene a Medicamentului pentru a distribui aceste terapii CAR-T academice în Europa. Și sunt în studiu, de asemenea, «alte ARI-uri» cu abordări mai inovatoare, explică el: «În terapia CAR-T introduci un cip genetic pentru a redirecționa [limfocitele T manipulate genetic] către tumoră, deoarece detectează, să spunem, o țintă. Dar uneori, dacă celula tumorală pierde acea țintă, CAR-T încetează să funcționeze. Așa că dezvoltăm terapii CAR-T care detectează două ținte, astfel încât, dacă pierde una, să o atace pe cealaltă». Grupul de la Clínic dorește să facă saltul și către tumorile solide, care încă rezistă acestor tratamente, și planifică un studiu clinic pentru un tip de cancer de sân. O altă direcție de cercetare este îmbunătățirea procedurii de preparare a celulelor CAR-T, de exemplu, administrând «cipul genetic intravenos, în loc să prelevăm celulele pacientului, să le preparăm în laborator...», expune Urbano. «Asta înseamnă că terapia CAR-T se introduce și se prepară direct în pacient. Este imediat, mult mai rapid și, în plus, este universal, pentru toți pacienții».

Moștenirea Ariannei încă nu și-a atins potențialul maxim. Mai sunt multe de explorat, asigură Urbano.

Întrebare. Care a fost răspunsul celor 500 de pacienți tratați?

Răspuns. Ceea ce au în comun acești 500 de pacienți este că toți se află într-o fază foarte avansată a bolii, adică au primit multiple tratamente și au fost rezistenți, având o speranță de viață limitată. Deci, primul lucru pe care trebuie să îl obții este eliminarea bolii. Și apoi, menținerea acestei eliminări. În funcție de boală, se obține o remisiune completă la 90% dintre pacienții cu leucemie limfoidă acută, la 60% dintre cei cu mielom multiplu și la 50% dintre cei cu limfom. Apoi ai nevoie de o monitorizare pe termen lung pentru a vedea dacă ceea ce ai obținut se menține în timp. În cazul, de exemplu, al leucemiei limfoide acute și al limfoamelor, se poate spune, în linii mari, că dintre acești pacienți atât de sensibili, atât de fragili, după patru ani de monitorizare, o treime sunt în viață și fără boală. Vindecați? Foarte probabil.

Î. Ce au însemnat aceste terapii inovatoare în cancerul hematologic?

R. În cei 40 de ani de când sunt hematolog, cred că a fost unul dintre tratamentele care m-au impresionat cel mai mult în ceea ce privește eficacitatea și toxicitatea redusă, [au] o eficacitate extraordinară, cum nu mai văzusem niciodată. Dezavantajul este că această eficacitate se limitează doar la un grup de boli, la leucemiile limfoide acute, la limfoame și la mielomul multiplu. Și este foarte bine. Dar este păcat că nu s-a obținut acest rezultat extraordinar și în alte boli hematologice și în alte tumori solide. Trebuie să credem în știință și să se găsească cheia pentru ca ceea ce am reușit în aceste boli să se obțină și în altele. Dar se dovedește a fi dificil.

Î. Pe hârtie, este un plan fără fisuri: iei armata defensivă a organismului, o antrenezi în laborator și o returnezi în corp mai puternică pentru a ataca tumora. Dar în practică, de ce se obține o remisiune completă și durabilă doar la o treime dintre pacienți?

R. Fisurile constau în faptul că, în primul rând, trebuie să găsești o țintă care să fie foarte consistentă, prezentă în 100% din celulele tumorale, pentru că dacă într-una nu este, acea celulă care nu are ținta va reapărea. Deci este nevoie ca tumorile să aibă o expresie de 100% a țintei pe care o vei utiliza. Celălalt punct este că este dificil să găsești și o țintă care să nu se exprime în țesuturi vitale: CAR-T va ataca celula care are acea țintă, dar nu va recunoaște dacă celula este tumorală sau nu. În tumorile solide, este foarte dificil să găsești o țintă care să nu fie prezentă în țesuturi vitale și asta limitează mult.

Hematologul Álvaro Urbano, care este și șeful grupului de Transplant de progenitori hematopoietici al IDIBAPS.

Î. De ce recidivează pacienții tratați?

R. Din două motive fundamentale. Unul este pierderea țintei, ceea ce se numește evadare imunologică: dacă o celulă dintr-un milion nu are acea țintă, acea celulă va provoca recidiva. Iar celălalt este că uneori chiar celula CAR-T obosește, devine epuizată în funcția sa și dispare din cauza epuizării sau pentru că organismul însuși o respinge și o elimină.

Î. Există instrumente sau biomarkeri pentru a prevedea care pacienți vor evolua bine sau nu?

R. Da. Cel mai important este cantitatea de masă tumorală: cu cât este mai mare în momentul administrării CAR-T, cu atât sunt mai mari șansele ca boala să revină. De aici efortul actual de a încerca, înainte de a administra CAR-T, să se elimine marea majoritate a bolii, chiar și prin alte mijloace, cum ar fi chimioterapia sau anticorpii monoclonali, astfel încât pacientul să ajungă la tratamentul cancerului cu cea mai mică cantitate posibilă de boală.

Î. Strategia rămâne, așadar, administrarea CAR-T ca ultimă opțiune terapeutică sau, așa cum se întâmplă cu alte imunoterapii, avansarea acesteia în stadii mai timpurii?

R. Mai întâi s-a testat pe pacienți care nu aveau altă soluție. Având în vedere rezultatele, acum se administrează în faze mai precoce. În leucemie și limfom, unde există studii randomizate și rezultate, terapia CAR-T demonstrează că, de exemplu, în linia a doua în limfom, este mai bună decât tratamentul convențional (chimio și autotransplant). CAR-T demonstrează că, cu cât faza bolii este mai precoce, cu cât pacientul este mai puțin tratat anterior, cu cât sistemul său imunitar este mai bun și heterogenitatea tumorii este mai mică, cu atât rezultatele CAR-T sunt mai bune. Ceea ce înainte obținea 50% remisiuni complete în faze foarte, foarte avansate, când se administrează în faze mai precoce ale bolii, procentul ajunge la 70%.

Î. FDA, agenția de reglementare americană, a avertizat în 2023 asupra riscului de a dezvolta tumori asociate cu CAR-T. Ce s-a întâmplat cu acea alertă?

R. A emis comunicatul conform căruia s-ar putea dezvolta limfoame T. Celulele de apărare ale pacientului sunt de fapt niște celule foarte specifice numite limfocite T. Pentru a prepara o terapie CAR-T, prelevezi limfocitele și le manipulezi genetic. Ai introdus un cip genetic în interiorul lor și, în cazuri foarte rare, acest cip genetic se poate încorpora într-o genă care controlează ca celula să nu se multiplice necontrolat. Atunci, în cazurile excepționale în care cipul genetic s-a încorporat din nefericire în acea genă, a făcut posibilă dezvoltarea unui limfom, o tumoră malignă a limfocitelor T. Așa este. Există câteva cazuri descrise. Care este probabilitatea? După acea avertizare, mai multe grupuri internaționale au analizat situația și rezumatul este că, din peste 8000 de pacienți tratați cu CAR-T, incidența acestui limfom este de 0,008. Extrem de scăzută. Dezvoltarea unui al doilea cancer la pacienții care au primit chimioterapie sau radioterapie este mult mai mare.

Marea barieră în calea tratării cancerului este că este țesutul nostru, suntem noi înșine”

Î. Ce se întâmplă cu terapiile CAR-T în tumorile solide? Un studiu pe modele animale a găsit beneficii ale acestor terapii pentru cancerul cerebral, pancreatic sau pulmonar.

R. Aplicarea CAR-T la tumorile solide este complexă, deoarece nu există o consistență a unui antigen [ținta de pe celulele tumorale care permite CAR-T să le identifice și să le anihileze]. Și, uneori, se exprimă și în țesuturi vitale. În plus, tumora solidă este impenetrabilă, aspectul fizic influențează: faptul că este o tumoră dură, pietroasă, face ca propriile celule CAR-T să aibă dificultăți fizice în a pătrunde. Și, pe deasupra, tumora solidă are un sistem defensiv împotriva celulelor imune ale pacientului însuși și, la administrarea CAR-T, îl respinge. Care sunt direcțiile în tumorile solide? Cei care lucrează în domeniu adaugă o genă care fabrică o substanță ce perforează tumora pentru a facilita pătrunderea CAR-T în interiorul tumorii. O altă linie este, în loc de a administra CAR-T intravenos, injectarea directă în tumoră.

Î. Care este limita terapiei CAR-T?

R. În tratamentul cancerului, chirurgia, chimioterapia și radioterapia au fost pilonii tratamentului timp de mulți ani. Acum, clar, există încă doi piloni: unul este să vedem ce mutație genetică are această tumoră și să administrăm medicația care restabilește metabolismul alterat de acea genă; iar celălalt este imunoterapia, care include CAR-T și tot ceea ce face ca sistemul imunitar al pacientului să atace tumora. Unde va fi limita? Rămâne de văzut, dar conceptual este foarte interesant, deoarece din punct de vedere biologic, imunoterapia înseamnă să joci cu vântul în favoarea ta. Adică, sistemul nostru imunologic are un efect împotriva cancerului și ceea ce faci este să împingi acest sistem imunitar împotriva cancerului, acționezi în favoarea biologiei. Acest lucru are extrem de multe posibilități. Este o întreagă armă terapeutică. Marele inconvenient în cancer, marea barieră, este că este țesutul nostru, suntem noi înșine. Este un țesut anormal, amorf, ciudat, dar este țesutul nostru, organismul nostru. Ceva propriu, propriile noastre celule.