Noile cercetări dezvăluie potențialul medicamentelor aflate pe piață de decenii de a trata boli diferite de cele pentru care au fost inițial aprobate.

Mia Millán are șapte ani și suferă de epidermoliză buloasă — o boală genetică rară, cunoscută și sub denumirea de "piele de fluture", care la cea mai mică lovitură provoacă răni dureroase ce rămân deschise ani de zile. Știința a adus recent vești bune pentru acești pacienți printr-o terapie genetică, ce cicatrizează 70% din răni în trei luni. Dar copiii precum Mia pot beneficia și de progrese obținute dintr-un alt colț al cercetării medicale. Losartanul, un medicament utilizat de decenii pentru hipertensiune, a arătat rezultate promițătoare în studiile efectuate.

Acestea sunt două inovații cu o origine diferită, dar cu același obiectiv: să ajute persoanele cu epidermoliză buloasă până la descoperirea unui remediu definitiv. Prima implică dezvoltarea de noi medicamente, un proces care necesită peste un deceniu de cercetări și cantități imense de bani. A doua este un exemplu al așa-numitei repoziționări a medicamentelor, a medicamentelor aprobate cu mult timp în urmă pentru a trata alte boli la origine.

Această cale permite economisirea de timp și bani, deoarece sunt medicamente bine cunoscute, cu multe cercetări publicate și cu brevetul expirat. Dar, în ciuda avantajelor sale incontestabile, repoziționarea medicamentelor precum losartanul nu este atât de simplă ca utilizarea pastilei de tensiune pe care o iau mulți adulți pentru a trata copiii cu "piele de fluture". Tobias Zahn, directorul Crowd Pharma, o companie mică ce se ocupă cu acest aspect, recunoaște: "Știm că această moleculă este sigură. Avem și rapoarte promițătoare în cazuri de epidermoliză buloasă. Dar studiile de eficacitate sunt pe șoareci și încă trebuie să avansăm mai mult. Pacienții merită date validate printr-un studiu clinic dublu-orb". Participanții nu cunosc, în acest tip de studii, pentru a evita bias-urile, care pacienți iau medicamentul și care iau placebo; acestea generează cea mai robustă dovadă științifică, cerută de EMA (Agenția Europeană a Medicamentului) pentru a aproba o nouă indicație. Crowd Pharma caută acum investitori care să contribuie cu cele cinci până la zece milioane de euro necesare pentru studiu.

Zahn a vorbit despre acest subiect la Amsterdam, la Conferința Internațională privind Repoziționarea Medicamentelor, unde experți din întreaga lume s-au reunit pentru a avansa în această direcție de cercetare. Obiectivul este de a obține medicamente eficiente pentru peste 6000 de boli considerate rare. Acest număr și numărul mic de pacienți care suferă de fiecare dintre ele reduc interesul comercial al companiilor farmaceutice și fac practic imposibilă dezvoltarea de medicamente complet noi pentru toate.

La întâlnire au fost prezentate zeci de cazuri de repoziționare încă în investigație. Unul dintre ele este cel al unui alt medicament foarte comun — utilizat în controlul colesterolului — pentru a potența eficacitatea tratamentelor utilizate împotriva tuberculozei. Un altul, aprobat pentru unele boli ereditare, a arătat rezultate bune în boala somnului cauzată de musca tsetse, o problemă gravă în mai multe țări africane. Iar nitroxolina, un vechi antibiotic nefolosit, a salvat pacienți cu encefalite cauzate de anumiți agenți patogeni, aproape întotdeauna mortale.

Toate repoziționările aflate în cercetare se confruntă, totuși, cu probleme similare losartanului. "Sunt cazuri foarte promițătoare, dar care au în față multe obstacole până la obținerea aprobării de către EMA și asigurarea accesului tuturor pacienților care au nevoie de aceste medicamente în cele mai bune condiții", spune Anton Ussi, director de operațiuni al EATRIS.

Pistele despre noul potențial al medicamentelor vechi apar în cabinete sau laboratoare. "De obicei, se întâmplă ca un medic sau un academician să vadă că pot fi utile pentru o nouă boală. Sunt profesioniști foarte buni în asistență sau cercetare fundamentală, dar generarea și finanțarea tuturor dovezilor necesare pentru a convinge EMA să aprobe o nouă indicație necesită o experiență pe care de obicei nu o au. Acesta este ceva ce fac companiile farmaceutice. Teoretic, repoziționarea este mai ieftină și mai rapidă decât dezvoltarea unui nou medicament, dar procesul este complex", adaugă Ussi.

Uniunea Europeană caută acum formule pentru a depăși aceste probleme și a accelera saltul de la dovezile generate în cabinete și mediul academic la lista indicațiilor aprobate ale unui medicament. Noul Regulament UE prevede că dacă o entitate non-profit prezintă dovezi ale beneficiilor unui medicament pentru o nevoie medicală neacoperită, EMA îl va putea aproba și va cere companiilor titulare ale comercializării să includă noua indicație în fișa tehnică. Acest pas se poate face acum doar la inițiativa unei companii farmaceutice.

În practică, repoziționarea se realizează deja în multe spitale prin așa-numitul "folosire off-label", în care un medicament este administrat pentru boli neaprobate de agențiile de reglementare. Un spital de referință din Spania pentru tratamentul pacienților cu "piele de fluture" recurge la formularea magistrală a losartanului sub formă de sirop pentru copii precum Mia. "În formele non-recesive ale bolii există o inflamație cronică ce evoluează către fibroză și alte complicații, inclusiv cu risc de carcinom scuamocelular (un tip de cancer). Losartanul este un medicament pe care îl cunoaștem bine, este ieftin și permite stoparea progresiei acestei inflamații", explică medicii de la spital.

Dar această utilizare, admit specialiștii, nu este lipsită de inconveniente. Unul este că cunoașterea eficacității, dozării și siguranței reale a medicamentelor folosite off-label se bazează adesea pe experiența profesioniștilor, serii de cazuri sau studii mici în faze inițiale, o dovadă mai puțin robustă decât cea obținută în studiile clinice dublu-orb. Un alt aspect, subliniat la Amsterdam, este că "utilizarea off-label poate fi injustă social, deoarece pacientul va putea beneficia de ea doar dacă medicul său este la curent cu ultimele cercetări privind bolile rare, ceea ce în practică este aproape imposibil". Și, în plus, ar putea apărea probleme legale în cazul rezultatelor clinice nefavorabile prin utilizarea medicamentelor în afara indicației aprobate sau pot exista probleme de aprovizionare, deoarece producătorul își calculează producția ținând cont de indicațiile aprobate.

Aprobarea noilor indicații de către EMA, care revizuiește și publică cele mai complete informații despre siguranță și eficacitate, devine astfel garanția că repoziționarea va ajunge la toți bolnavii cu garanții depline. Tobias Zahn reamintește că realizarea acestui lucru costă timp și bani. "În cel mai bun caz, sperăm să obținem aprobarea în aproximativ patru ani în Europa și cinci în Statele Unite. Dar este dificil să atragi investitori. Studiile sunt scumpe, losartanul este ieftin și numărul pacienților cu epidermoliză buloasă este redus. Așa că incertitudinea privind viabilitatea comercială a noii indicații este ridicată. Prețul viitor, chiar dacă nu ar fi foarte ridicat, ar trebui să asigure o rentabilitate a investițiilor", explică el.

Crowd Pharma a dezvoltat o nouă prezentare a losartanului adaptată copiilor cu "piele de fluture" — pastile minuscule în comparație cu cele luate de adulți (pacienții au adesea dificultăți la înghițire). Acest lucru permite ajustarea mai bună a dozelor pediatrice și maschează gustul foarte amar al medicamentului. O cifră ilustrează cât de costisitoare sunt aceste inovații: pastilele mici sunt doar un prototip, iar producerea lor la standardele de calitate cerute pentru a realiza studiul ar avea "un cost de aproximativ un milion de euro", spune Zahn.

În ciuda tuturor acestor dificultăți, deja "peste o sută de cazuri de repoziționare au fost aprobate de organisme de reglementare precum EMA și FDA", subliniază Alicia Soler, șefa operațiunilor științifice ale proiectului REMEDi4ALL, finanțat de UE pentru a accelera repoziționarea medicamentelor. Unul dintre cele mai cunoscute cazuri este cel al talidomidei, administrată odată pentru a trata greața de dimineață în sarcină, apoi retrasă din cauza riscului de malformații fetale, iar acum utilizată pentru lepră și alte afecțiuni. Sau fenfluramina, utilizată odată pentru a pierde în greutate și care astăzi servește la tratarea crizelor convulsive asociate unui anumit tip de epilepsie.

Americanca Kim McClellan a oferit la Amsterdam o mărturie emoționantă despre îmbunătățirea vieții multor pacienți prin repoziționare. La cinci ani i s-a diagnosticat papilomatoză respiratorie recurentă — o afecțiune cronică, cauzată de virusul papiloma uman, ce provoacă tumori benigne în căile respiratorii. "Am fost operată de peste 250 de ori pentru a le extirpa. Vocea mea era abia o șoaptă pentru fiul meu", a povestit ea. Bevacizumab, un anticorp monoclonal indicat pentru mai multe tipuri de cancer, i-a schimbat viața începând cu 2017. Un an mai târziu, a intrat în sala de operație pentru ultima dată și acum, printr-o asociație de pacienți, promovează extinderea indicațiilor medicamentului cu scopul de a beneficia toți pacienții cu papilomatoză.

Ana González, mama Miei, este plină de speranță că noile progrese vor reuși să amelioreze viața de zi cu zi a fetiței. "Are nevoie de minimum trei ore zilnic pentru curățarea și schimbarea bandajelor, pe lângă toată durerea și limitările impuse de răni și precauțiile pentru a evita noi", afirmă ea. De asemenea, asociațiile de pacienți aplaudă aceste inițiative. "Considerăm foarte pozitiv că se cercetează și se publică faptul că anumite medicamente deja pe piață sunt benefice. Aceasta deschide posibilitatea de a găsi noi tratamente pentru bolile minoritare", declară directorul unei astfel de entități.