Ce este boala grefă contra gazdă și de ce este o complicație serioasă a transplanturilor de măduvă osoasă

Este bine cunoscut faptul că organismul unei persoane care primește un organ donat tinde să-l respingă, chiar dacă acesta este ultima sa speranță de a continua să trăiască. Sistemul imunitar identifică noul sosit ca fiind străin și îl atacă, obligând destinatarul să ia medicamente pentru a atenua răspunsul imunitar. Mai derutant este atunci când se întâmplă invers. În transplanturi precum cele de măduvă osoasă sau celule stem, unde unul dintre obiective este generarea de celule ale sistemului imunitar, cum ar fi limfocitele T, acestea adesea se revoltă împotriva noului organism și, ca milioane de cai troieni microscopici, pun în pericol viața pacientului. Aceasta este așa-numita boală grefă contra gazdă (EICR).

«Este un proces foarte particular, care ne arată complexitatea sistemului imunitar și care este relativ frecvent. Apare la până la jumătate din acest tip de transplanturi atunci când donatorul nu este un frate geamăn sau 100% compatibil», explică África González, profesor de imunologie la Centrul de Cercetări Biomedicale (CINBIO) de la Universitatea din Vigo.

Elordi García, în vârstă de 47 de ani, cunoaște bine ravagiile pe care le provoacă EICR. Ea era prezentatoare a unei emisiuni matinale la CMM TV – televiziunea regională din Castilla-La Mancha – când a început să se simtă epuizată și cu multe dureri. «Era la sfârșitul anului 2013. La început am crezut că este stres și oboseală din cauza vieții pe care o duceam, dar nu a durat mult până când am fost diagnosticată cu leucemie limfoblastică acută. Am suferit o odisee de tratamente până când, în iunie 2014, am primit transplantul de măduvă osoasă», povestește ea. Această intervenție, spera ea, ar trebui să marcheze începutul recuperării sale definitive. «Din păcate, nu a fost așa. După prima mare lovitură care a fost diagnosticul de leucemie, pot spune că cel mai rău a fost tot ce mi s-a întâmplat după transplant», adaugă ea.

La câteva luni după ce a primit noua măduvă, Elordi cântărea abia 30 de kilograme, la o înălțime de 1,65 metri. Era cea mai evidentă dintre toate consecințele pe care EICR le provoca în corpul ei, în ciuda faptului că leucemia a avut o evoluție bună. «Am suferit de diaree constantă, care a durat luni de zile și pentru care a trebuit să fiu spitalizată pentru că nu exista nicio modalitate de a o controla. Am ajuns la malnutriție severă și a trebuit să mă hrănesc cu nutriție parenterală», explică această femeie, care a decis să-și povestească experiența într-o carte în beneficiul Fundației Josep Carreras împotriva Leucemiei, intitulată Imparable hasta la médula.

Guillermo Ortí, hematolog la Spitalul Vall d’Hebron (Barcelona), specializat în această boală, subliniază gravitatea acestui tip de reacții, asociate cu o mortalitate ridicată. «Impactul EICR este enorm dacă ținem cont de faptul că transplanturile de măduvă osoasă și celule stem sunt singura terapie curativă pentru mulți pacienți cu anumite tipuri de cancer hematologic sau boli ereditare. Se fac din ce în ce mai multe intervenții de acest tip pentru că am învățat să o facem mai tolerabilă, îmbunătățind supraviețuirea. De aceea, EICR rămâne o problemă de importanță tot mai mare în fața căreia avem nevoie de opțiuni terapeutice», afirmă el.

Specialiștii împart EICR în două tipuri. Forma acută se manifestă de obicei în primele 100 de zile după transplant – deși poate dura mai mult – și afectează în principal pielea, ficatul și tractul gastrointestinal. Forma cronică apare mai târziu, poate dura ani de zile și «poate deteriora mult mai multe organe, afectând în mare măsură calitatea vieții pacienților», detaliază Guillermo Ortí.

Cifră record

Transplanturile de măduvă osoasă sau progenitori hematopoietici – așa cum mai este denumită această intervenție – au atins în 2023 o cifră record de 3.717 proceduri, conform datelor Organizației Naționale de Transplanturi (ONT). Dintre acestea, 61% au fost realizate cu celule de la pacientul însuși (transplanturi autologe), iar restul cu celule de la un donator (transplanturi alogenice).

África González explică faptul că în primul grup nu există riscul de a dezvolta EICR, deoarece «celulele sunt ale pacientului însuși și, prin urmare, nu pot genera niciun fel de respingere». «În transplanturile alogenice, riscul de respingere nu există nici dacă donatorul este un frate geamăn sau 100% compatibil. Dar de acolo încolo, totul va depinde de niște molecule pe care le numim de histocompatibilitate. Fiecare persoană are o combinație diferită moștenită de la tatăl și mama sa. Sunt esențiale, deoarece ajută sistemul imunitar să distingă între celulele proprii ale corpului și celulele străine și sunt, de asemenea, cele care stau la baza respingerii organelor și țesuturilor transplantate», explică ea.

Salt calitativ

Tratamentele împotriva EICR au cunoscut în ultima vreme un salt calitativ foarte important. «Din punct de vedere istoric, terapia pentru a face față bolii era în principal corticosteroizi și alți imunosupresoare puternice, dar acum apar altele mult mai direcționate care, cu mecanisme de acțiune diferite, reușesc să reducă sau să atenueze răspunsul imunitar dăunător pentru pacient», afirmă Guillermo Ortí.

Trei dintre aceste terapii au fost aprobate în Statele Unite, deși doar una dintre ele este aprobată de Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA). Este vorba despre ruxolitinib, comercializat de Novartis sub marca Jakavi și care este indicat la pacienții cu vârsta de 12 ani sau mai mari cu EICR acută sau cronică care nu răspund adecvat la tratamentele de primă alegere (corticosteroizi sau similare). Comercializarea medicamentului a fost autorizată de Comisia Europeană în mai 2022, iar de la începutul anului 2024 a fost încorporat în sistemul public de sănătate spaniol. «EICR este una dintre cele mai grave complicații ale transplantului de progenitori hematopoietici [și este] asociată cu un risc ridicat de deces și un impact major asupra calității vieții pacienților», afirmă un purtător de cuvânt al Novartis.

Sanofi solicită acum EMA pentru aprobarea unei a doua opțiuni terapeutice, belumosudil – comercializat sub marca Rezurock. José Luis Guallar, responsabil medical al companiei în Spania, pune accentul pe progresele înregistrate în calitatea vieții pacienților. «Strategiile de profilaxie și tratamentele de susținere au îmbunătățit semnificativ supraviețuirea pacienților, [acum] obiectivul nostru ar trebui să fie [ca aceștia să obțină] cea mai bună calitate a vieții posibilă. Boala grefă contra gazdă cronică este cunoscută drept marele simulator din cauza combinațiilor complexe de manifestări clinice și nivel de severitate pe care le prezintă pacienții din cauza afectării diferitelor organe și care le îngreunează diagnosticul», susține el.

Al treilea medicament este abatacept, de la Bristol-Myers Squibb și comercializat sub marca Orencia și care este deja aprobat în Europa pentru unele cazuri de artrită. Cu toate acestea, compania a solicitat în februarie 2024 retragerea cererii de aprobare adresată EMA pentru ca acesta să fie aprobat și pentru prevenirea EICR acute din cauza „incertitudinilor” existente cu privire la eficacitatea sa în această indicație.

Boală cronică

Cazul lui Elordi García, care nu a primit niciunul dintre aceste tratamente, arată bine evoluția lungă pe care o poate avea boala în formele sale cronice. «Primii ani după transplant au fost foarte grei. Am fost externată, dar nu mă simțeam bine. Dacă ieșeam din casă trebuia să port scutece și erau multe lucruri la care nici nu mă gândeam să le fac. Aveam o calitate a vieții foarte proastă și mi-a fost greu să accept că sufăr de forma cronică a bolii», povestește ea.

La începutul anului 2019, totuși, părea că situația ei se îmbunătățise în sfârșit. După aproape cinci ani de administrare de corticosteroizi, imunosupresoare și alte medicamente cu care medicii încercau să inverseze simptomele pe care le dezvolta, a putut treptat să renunțe la toate medicamentele. «Dar apoi au început problemele la ochi. La început nici eu, nici medicii nu le-am asociat cu EICR, dar până la urmă au văzut că sistemul meu imunitar îi ataca. A fost o altă lovitură, dar atunci am acceptat cu adevărat că este cronică și va dura toată viața», conchide ea.