Creatorul terapiilor CAR-T: „În mai puțin de un deceniu vom avea celule CAR-T pentru cancerul cerebral”

Creatorul terapiilor CAR-T, Carl H. June (New York, 72 de ani), consideră că trăim un proces de schimbare în medicină care va duce la o medicină bazată pe terapii genetice personalizate pentru a vindeca de la diabet până la infecții cronice sau boli autoimune. Unele dintre aceste realizări sunt relativ aproape, dar probabil că mai sunt decenii până la generalizarea lor, chiar și în cancer, care este domeniul în care au început să funcționeze prin modificarea genetică a celulelor T ale sistemului imunitar al pacientului pentru a le infuza din nou și pentru a lupta din interior împotriva tumorii. Câștigătorul Premiului Internațional de Științe Medicale Doctor Juan Abarca, Abarca Prize, de anul trecut, în semn de recunoaștere pentru „cercetarea și dezvoltarea pionieră a unei strategii revoluționare de tratare a cancerelor de sânge bazată pe inginerie celulară”, vorbește cu Джерело новини din Pennsylvania (Statele Unite) prin videoconferință.

Întrebare. CAR-T funcționează în cancerele de sânge, care sunt obstacolele în extinderea succesului său la tumorile solide?

Răspuns. În 2024 au existat multe progrese în tumorile solide. Cel mai important a fost în cancerul cerebral. Trei grupuri din Statele Unite au raportat despre adulți cu glioblastom refractar, care este cel mai frecvent cancer cerebral la adulți. Noi am făcut primul studiu clinic în 2015, și acesta este deja al treilea. În primele două nu am obținut niciun răspuns. În aceste studii, ceea ce făceam era să infuzăm celulele în sânge, ca o transfuzie. Dar acum, cele trei grupuri pe care le-am menționat administrează celulele direct în creier printr-un cateter pe care îl plasează neurochirurgul. Am introdus, de asemenea, alte îmbunătățiri în celulele CAR, de exemplu, direcționarea dublă, adică atacă simultan două molecule tumorale în loc de una singură, așa cum făceam înainte, ceea ce reduce posibilitatea ca tumora să scape. Dacă doar un singur centru ar fi avut rezultate pozitive, am putea crede că a fost noroc, dar faptul că toate trei au reușit ceva indică faptul că este un progres bun pentru domeniu. În plus, au existat progrese foarte importante în tumorile cerebrale pediatrice. În prezent, există mai mult de o mie de studii clinice în lume cu celule CAR-T, și în modele preclinice cu șoareci sunt testate noi variante ale acestor celule în practic toate tipurile de cancer care pot fi imaginate. Adevărata întrebare este cât timp va dura realizarea acestor studii în faze incipiente cu pacienții, astfel încât să putem avea terapii CAR-T în aproape toate domeniile.

Î. Un oncolog mi-a spus că încă tratăm majoritatea cancerelor cu terapii din secolul al XX-lea, referindu-se la chimioterapie și radioterapie. Când va avea loc această schimbare pe care o menționați, poate în 20 sau 30 de ani?

R. Cred că în mai puțin de un deceniu vom avea celule CAR-T pentru cancerul cerebral. Când am fost în Spania anul trecut, am stabilit o colaborare între grupul meu, universitate și spitalele HM din Madrid. Ei au tehnologii foarte specializate care permit, de exemplu, traversarea barierei hematoencefalice – care împiedică trecerea multor terapii către creier – și asta pare foarte promițător pentru a fi combinat cu CAR-T. Sunt optimist. După cum ați spus, problema principală este că nu știm cât timp va dura.

Î. Tratamentele inovatoare precum CAR-T sunt folosite astăzi mai ales ca a doua sau a treia linie, când altele au eșuat. Când credeți că am putea începe să le vedem ca tratamente de primă linie?

R. Primii noștri pacienți au ajuns când nu mai exista o altă opțiune, era ultima opțiune de tratament. Acum încep să fie folosite în a doua linie. Cred că primul loc unde vor fi folosite ca primă linie va fi la copii, deoarece efectele secundare pe termen lung ale chimioterapiei sunt mai grave decât la adulți. Mulți dintre ei, 20 de ani mai târziu, suferă complicații secundare, cum ar fi alte tipuri de cancer, leziuni cardiace, și afectează, de asemenea, dezvoltarea lor fizică și mentală: creșterea lor încetinește și coeficientul lor de inteligență este mai mic decât dacă nu ar fi primit chimioterapie sau radioterapie. De aceea, există deja studii clinice la copii cu leucemie pentru a administra celule CAR-T de la început și pentru a evita să treacă prin ani de tratament.

Î. Pentru a ajunge la asta trebuie depășită și o barieră economică, acum CAR-T sunt foarte scumpe.

R. Da, este adevărat, dar există o zicală în engleză: death by a thousand cuts [moarte prin o mie de tăieturi]. Terapia pe care o folosim, de exemplu, pentru leucemie, cu trei ani de chimioterapie, toate vizitele la spital și timpul în care părinții nu pot lucra... toate acestea ajung să coste un milion de dolari. În Spania, în plus, aveți un sistem foarte eficient pentru administrarea celulelor CAR-T produse în centre academice, și asta reduce mult costurile. Îmi amintesc când au apărut primele telefoane mobile: doar cei bogați își puteau permite unul. Și acum sunt mult mai ieftine și, de asemenea, mult mai bune. Cred că același lucru se întâmplă cu terapiile celulare: se lucrează mult pentru a reduce prețul și a le democratiza, nu doar pentru țările bogate. Dar da, rămâne o problemă majoră. Practic, nu există terapii CAR-T în emisfera sudică, cu excepția Australiei. Trebuie să fie mai ieftine.

Î. Cu CAR-T pot exista și riscuri. Ce efecte secundare observați?

R. Primele celule CAR-T au fost administrate la pacienți cu SIDA, cu infecție cu HIV. Asta a fost ceva ce am început să facem în 1997. Și acum au trecut aproape 20 de ani de când acești pacienți au primit celulele, și unii dintre ei încă le au în organism, fără a avea efecte secundare. Există două tipuri. Primele apar în cele două săptămâni de după perfuzie: sindromul de eliberare a citokinelor și, într-un subgrup de pacienți, efecte neurologice asupra sistemului nervos central. Este reversibil, iar medicii știu deja cum să-l gestioneze eficient. Apoi sunt efectele pe termen lung, legate de celulele modificate genetic care rămân în organism. Este încă prea devreme pentru a cunoaște riscul pe termen lung. Dar, deocamdată, toți experții sunt de acord că riscurile CAR-T sunt mult mai mici decât cele ale chimioterapiei sau radioterapiei.

Î. Dincolo de cancer, se explorează și utilizarea CAR-T în alte boli, de exemplu cele autoimune.

R. Da, a fost o descoperire uimitoare. A început în Germania, într-un studiu clinic academic. Au folosit același CAR pe care l-am dezvoltat pentru leucemie și au tratat o pacientă de 18 ani cu lupus foarte refractar. Lua multe medicamente din cauza efectelor secundare ale bolii autoimune. Și a intrat în remisie completă. Există peste 80 de studii clinice în desfășurare folosind CAR-T pentru multe boli autoimune: lupus, miozită, sclerodermie, scleroză multiplă... multe. Și sunt destul de sigur că vom vedea aprobarea acestei terapii de către Agenția Medicamentului din Statele Unite în doi sau trei ani. Prima aplicație a fost cancerul, dar se va extinde la multe altele: medicină regenerativă, infecții cronice precum HIV și boli autoimune. Chiar și lucruri precum diabetul. Va fi posibil ca oamenii să nu mai fie nevoiți să ia insulină, datorită noilor celule care o produc – celulele insulelor pancreatice – protejate de celule precum CAR-T, care vor împiedica sistemul imunitar al corpului să le distrugă din nou.

Î. Vom vedea o medicină bazată pe CAR-T în viitor?

R. Da, da, fără îndoială. Este un nou paradigmă. Următorul mare progres în medicină sunt terapiile celulare. Este un moment foarte interesant.

Î. Există încă bariere de reglementare pentru dezvoltarea CAR-T?

R. Da, este lent. Probabil că acesta este cel mai mare obstacol. Deoarece este o tehnologie nouă, autoritățile sanitare tind să fie mai conservatoare. De aceea, în China și în Australia se obțin aprobări mult mai repede decât în Statele Unite. Și cred că în Europa se întâmplă ceva similar.

Î. Credeți că revenirea lui Trump la putere ar reprezenta o amenințare pentru progresul științific în țara sa?

R. Din păcate, da. Este încă prea devreme pentru a ști cu certitudine – au trecut doar 90 de zile – dar cert este că au existat deja reduceri foarte rapide în cercetarea științifică, în special în domeniul vaccinurilor. Și avem nevoie de vaccinuri noi. Acum există o epidemie de rujeolă în Statele Unite, ceva care este ușor de prevenit. Și, totuși, practic toată cercetarea în acest domeniu a fost oprită.

Î. Participați la terapii sau experimente care ar putea fi afectate de aceste politici?

R. Da. Aici, unde lucrez, dezvoltăm vaccinuri bazate pe ARN. Acum am adaptat această tehnologie pentru a fabrica celule CAR-T, și unele dintre aceste studii clinice au fost oprite de administrația Trump. Sper că este ceva tranzitoriu.

Î. Această înghețare a fondurilor poate întârzia progresele medicale cu ani de zile?

R. Cred că acest risc este foarte real. Și una dintre marile erori ale științei este că nu a făcut suficient pentru a educa publicul pentru a înțelege că astăzi trăim mult mai mult și cu o sănătate mai bună datorită cercetării științifice din ultimii 100 de ani.

Î. După pandemia de Covid, credeți că în acest aspect suntem mai bine sau mai rău decât acum șase ani?

R. Din păcate, nu suntem mai bine. Avem cazul lui Robert F. Kennedy Jr., care acum este în fruntea întregului nostru sistem de sănătate. El susține că vaccinurile provoacă autism, ceva ce s-a dovedit a fi fals. El crede că vaccinurile nu sunt sigure. Așa că, de fapt, suntem mai rău decât înainte de Covid.