Broaștele și rezistența la antibiotice

De mulți ani, cercetătorii s-au întrebat cum reușesc broaștele să evite rapid infecțiile, în ciuda faptului că trăiesc în medii extrem de contaminate. Un exemplu notabil este broasca asiatică *Odorrana andersonii*, redenumită astfel ca un omagiu adus zoologului american John Anderson (1833-1900) și cunoscută și sub numele de broască urât mirositoare datorită mirosului neplăcut pe care îl emană pentru a îndepărta posibilii prădători. Dar acesta nu este singurul ei mecanism de apărare. La fel ca alți amfibieni, ea secretă și peptide antimicrobiene (molecule formate din unirea mai multor aminoacizi) prin piele, care o ajută să evite infecțiile bacteriene și fungice în mediul umed în care trăiește. Compușii săi sunt eficienți chiar și împotriva tulpinilor rezistente la antibioticele convenționale. Această particularitate a determinat laboratorul biotehnologului spaniol César de la Fuente de la Universitatea din Pennsylvania să se concentreze asupra lor pentru a dezvolta peptide sintetice cu capacități antibiotice împotriva agenților patogeni care rezistă la medicamentele actuale și care conservă microbiota intestinală. Dezvoltările lor sunt prezentate în *Trends in Biotechnology (Cell)*.

Inspirându-se din moleculele naturale ale *Odorrana andersonii*, despre care existau deja descrieri științifice anterioare, Grupul de Biologie Mecanică, condus de César de la Fuente, a dezvoltat peptide sintetice cu eficacitate în testele efectuate împotriva infecțiilor bacteriene gram-negative, multirezistente și responsabile de afecțiuni la nivelul rănilor, tractului urinar și fluxului sanguin, precum și de pneumonii, peritonite și chiar meningite. "S-a descris cu câțiva ani în urmă că *Odorrana andersonii* genera compuși care ar putea fi antibiotice. Am luat acele secvențe și am modificat sistematic aminoacizii lor pentru a afla care dintre ei contribuiau la funcția antibiotică. Acest lucru ne-a permis să înțelegem o serie de reguli pentru a proiecta molecule noi, sintetice, mai puternice împotriva bacteriilor relevante din punct de vedere clinic, care să nu fie toxice, să nu afecteze microbiomul, să nu aibă efecte adverse și împotriva cărora bacteriile să nu dezvolte rezistență. Este foarte promițător", rezumă De la Fuente.

Noul sistem a constat în utilizarea, pornind de la baza moleculară obținută de la broască, a bioingineriei, biologiei sintetice și modelării computaționale pentru a modifica caracteristicile cheie, cum ar fi capacitatea moleculelor de a se lega de membranele bacteriene (hidrofobicitate) și sarcina lor electrică, pentru a ataca agentul patogen fără a afecta celulele sănătoase sau microbiota intestinală. "Această metodă nu numai că sporește eficacitatea, dar reduce și riscul de rezistență și oferă o alternativă mai sofisticată la antibioticele convenționale", explică cercetătoarea italiană Angela Cesaro.

Activitatea antimicrobiană a dat rezultate similare cu cele ale antibioticelor existente, cum ar fi polimixina B și levofloxacina, dar fără a stimula rezistența agenților patogeni la medicamentele actuale. "Spre deosebire de antibioticele convenționale cu spectru larg, peptidele noastre vizează în mod specific agenții patogeni gram-negativi, menținând în același timp intacte bacteriile gram-pozitive și microorganismele benefice din intestin. Aceasta este o caracteristică neobișnuită și valoroasă care ar putea duce la dezvoltarea unor terapii antimicrobiene mai precise și mai avansate", detaliază cercetătoarea, de asemenea spaniolă, Lucía Ageitos Castiñeiras.

Compușii au fost testați pe modele de șoareci cu relevanță preclinică și au permis reducerea semnificativă a infecțiilor pielii și ale mușchilor profunzi. Cheia lucrării, care a presupus ani de cercetări, nu este doar descoperirea compușilor, ci și procesul sistematic pentru dezvoltarea lor, ceea ce permite continuarea progresului în crearea de molecule în laborator. "Ne permite să cunoaștem regulile jocului, principiile de bază și fundamentale, cum funcționează aceste peptide și cum putem învăța de la moleculele naturale pentru a putea apoi programa molecule complet sintetice care pot fi potențiale terapii în viitor", subliniază De la Fuente.

Potrivit cercetătorului, prin această lucrare au fost rezolvate "probleme restante" în dezvoltarea potențialelor antibiotice. Una dintre ele este depășirea capacității bacteriilor de a deveni rezistente la medicamente, una dintre amenințările umanității, potrivit Organizației Mondiale a Sănătății; alta este dezvoltarea de compuși care să nu fie toxici pentru celulele umane; și ultima, evitarea efectului advers obișnuit al antibioticelor actuale, care ucid și bacteriile bune din sistemul digestiv uman, esențiale pentru menținerea sănătății și a stării de bine.

"Pe măsură ce rezistența la antibiotice continuă să crească, dezvoltarea de terapii de ultimă generație a devenit o prioritate globală. Aceste descoperiri subliniază rolul vital pe care inovarea în cercetare îl poate juca în protejarea sănătății publice", afirmă De la Fuente. "Rezistența bacteriană la antibiotice reprezintă o amenințare existențială pentru umanitate. Fără o investiție solidă în cercetarea fundamentală și translațională, va fi imposibil să abordăm cu succes această provocare globală atât de gravă".

Sophia Padilla, autoarea principală a unui studiu publicat în *Journal of the American Chemical Society* despre un medicament cu potențial antibacterian, este de acord cu această abordare. Cercetătoarea admite că cursa antibioticelor presupune un efort continuu și costisitor și pledează pentru inovare în acest domeniu. "În ceea ce privește dezvoltarea, cred că nu ar trebui să ne concentrăm doar pe modificarea a ceea ce știm deja că funcționează, ci mai degrabă să adoptăm o nouă abordare", susține ea.

Padilla, împreună cu o echipă de la Universitatea California-Irvine, a descris dezvoltarea unui candidat la medicament care poate opri bacteriile înainte ca acestea să aibă ocazia de a provoca daune. Este vorba despre o variantă a unui medicament existent pentru bacteriile intestinale numit vancomicină și care este utilizat ca ultimă soluție pentru pacienții extrem de bolnavi. Noua versiune se leagă de moleculele de care bacteriile au nevoie pentru a construi un perete celular protector.

Pe de altă parte, o echipă de cercetare de la Universitatea Illinois Urbana-Champaign, condusă de profesorul de biochimie Joe Sanfilippo, a testat agenți antibiotici împotriva *Pseudomonas aeruginosa*, considerat unul dintre cei mai rezistenți agenți patogeni. Au introdus medicamentele într-un fluid și au constatat că eficacitatea a fost mai mare atunci când debitele au fost mai mari. "Prin utilizarea acestei tehnologii microfluidice, utilizată adesea în inginerie, într-un mediu biologic, am descoperit că fluxul de fluid este foarte important pentru activitatea antibioticelor. Avem ocazia de a ne îmbunătăți detectarea și testarea medicamentelor luând în considerare acest efect", explică Sanfilippo. Echipa și-a publicat rezultatele în revista *Science Advances*.