În câteva cuvinte
Cercetarea a identificat rolul crucial al proteinei Galectina-1 (Gal1) în nucleul fibroblastelor din stroma cancerului pancreatic, un factor cheie în agresivitatea bolii. Această proteină reprogramează fibroblastele pentru a sprijini creșterea tumorală, inclusiv prin reglarea genei K-RAS. Descoperirea deschide noi perspective pentru terapii țintite care să inhibe Gal1 atât în interiorul, cât și în exteriorul celulelor stromale, oferind speranță în lupta contra cancerului pancreatic, o boală cu prognostic sever și opțiuni limitate de tratament.
Cancerul pancreatic adesea construiește un fel de zid în jurul său. Un strat dens și fibros, plin de celule și substanțe în serviciul său, care îl ajută să se izoleze și să se ascundă de sistemul imunitar pentru a continua să crească neîncetat. Așa supraviețuiește. Acest microambient, numit stromă, reprezintă, de fapt, cea mai mare parte a tumorii și este responsabil, printre alți factori, de agresivitatea extremă a acestei boli: supraviețuirea la cinci ani de la un diagnostic de cancer pancreatic abia depășește 10%.
Medicamentele nu sunt capabile să străpungă acest perete, iar știința încă încearcă să descifreze cum funcționează această fortificație complicată care protejează celulele tumorale. O cercetare internațională, condusă de oameni de știință spanioli și publicată în revista PNAS, a făcut acum un pas înainte în acest domeniu și a identificat în stroma adenocarcinomului ductal pancreatic, care reprezintă 90% din cazurile de cancer pancreatic, un mecanism cheie în agresivitatea acestor tumori. Mai exact, oamenii de știință au descoperit cum operează o proteină, Galectina-1 (Gal1), în proliferarea celulelor maligne. Descoperirea, care descrie noi funcții nemaivăzute până acum ale acestei molecule, deschide o cale pentru dezvoltarea de noi strategii terapeutice centrate pe inhibarea acestei ținte, asigură autorii.
Cercetătoarea Pilar Navarro explică că, dacă tumora ar fi o piesă de teatru, celulele tumorale sunt actorii principali, iar stroma, actorii secundari, care ajută la construirea narațiunii și a punerii în scenă. «Mediul stromal este format din celule normale, dar reprogramate de celulele tumorale pentru a le ajuta să crească. Stroma permite tumorii să crească mai bine, deoarece îi oferă hrană, o menține ascunsă de sistemul imunitar și acționează ca o barieră pentru medicamente. De aceea, are și un rol foarte important în rezistența la tratamentul cancerului pancreatic», explică cercetătoarea, care este coordonator al Grupului de Cercetare a Noilor Ținte Moleculare ale Cancerului de la Institutul de Cercetare al Spitalului del Mar și autoare a cercetării publicate în PNAS.
Dintre toți acești actori secundari din microambientul tumoral, oamenii de știință s-au concentrat pe unul anume: proteina Gal1, o veche cunoscută a cercetătorilor pentru rolul său în favoarea tumorii. «Gal1 nu este produsă de celulele tumorale, ci de fibroblaste [un alt tip de celulă găsită în stromă]. Dar este o proteină care oferă multe avantaje celulelor tumorale pentru a crește, deoarece împiedică sistemul imunitar să le distrugă și le ajută să prolifereze», adaugă Navarro, care este și cercetătoare la IIBB-CSIC-IDIBAPS din Barcelona.
Oamenii de știință știau că fibroblastele secretă Gal1 și aceasta comunică cu celulele tumorale pentru a le ajuta să crească. Dar în acest studiu au observat, de asemenea, că această moleculă nu opera doar la nivel extracelular, ci se afla și în interior, în nucleul fibroblastelor. «Am vrut să caracterizăm ce făcea în nucleu și dacă influența răspunsul pro-tumoral. Și rezultatul este că da: atunci când un fibroblast exprimă proteina Gal1 în nucleul său, aceste celule devin mai agresive, sunt mai proliferative și produc alte molecule care vor favoriza celulele tumorale», expune Navarro. Într-un fel, prezența acestei proteine în interiorul fibroblastelor schimbă identitatea pe care o aveau aceste celule când erau sănătoase, le reprogramează pentru a servi mai eficient celulele tumorale.
Acolo, în interiorul nucleului, Gal1 reglează expresia unor gene foarte importante pentru celulă, cum ar fi K-RAS. Această genă are o funcție fundamentală în creșterea – atât fiziologică, cât și patologică – a celulelor. «În tumori, această genă este mutată, are o alterare în ADN care o face să fie permanent activată. De aceea, celula tumorală proliferează la nesfârșit», semnalează Navarro. De fapt, această genă mutată este prezentă în celulele tumorale ale 90% dintre pacienții cu acest tip de cancer. Noutatea descoperită acum de oamenii de știință este că K-RAS este, de asemenea, una dintre genele fibroblastului pe care Gal1 le reglează din nucleul acestei celule: «Aici [în interiorul fibroblastului] nu este vorba că ar fi mutată, dar când există Gal1, există o prezență mai mare a K-RAS. Și asta va face fibroblastul să crească mai mult. De fapt, am văzut că dacă scădem nivelurile de K-RAS în fibroblast, acesta devine o celulă mai puțin activă», adaugă experta. La cercetare au participat și oameni de știință de la Clinica Mayo, CaixaResearch Institute și Institutul de Biologie și Medicină Experimentală al Consiliului Național de Cercetări Științifice și Tehnice din Argentina.
O piesă din puzzle
Navarro asigură că noul mecanism descoperit este «foarte important, având multe funcții pro-tumorale». Dar recunoaște că, într-un cancer atât de complex precum cel pancreatic, unde diagnosticul este încă tardiv și biologia tumorii în sine joacă mereu împotrivă, rolul Gal1 în nucleul fibroblastelor nu explică întreaga agresivitate a acestei boli. «Cancerul este ca un puzzle dificil, unde sunt multe piese de potrivit. Acest mecanism este o componentă foarte importantă, dar nu este singura piesă a acelui puzzle. Dacă inhibăm Gal1, vom ataca mai multe fronturi și vom putea frâna tumora, dar nu este garantat că o vom putea elimina complet. Cheia va fi, probabil, atacarea tumorii combinând terapii împotriva mai multor ținte», admite ea.
Noua cale terapeutică, însă, există și așteaptă să fie explorată. Și nu se pornește de la zero. Deoarece rolul extracelular al Gal1 era deja cunoscut, există studii în desfășurare cu inhibitori ai acestei proteine în acest context, anticipează Navarro. Ceea ce fac noile funcții descoperite este să extindă focusul și să invite la «lucrul la proiectarea de inhibitori care pot intra și în celulă» și să oprească funcțiile Gal1 în interiorul fibroblastului, proiectează cercetătoarea: «Acest studiu deschide perspectiva că trebuie luată în considerare funcția Gal1 în nucleul fibroblastelor. Este important să blocăm această funcție».
María José Safont, membru în Consiliul Director al Societății Spaniole de Oncologie Medicală (SEOM), care nu a participat la acest studiu, consideră că cercetarea «reprezintă un avans semnificativ în înțelegerea microambientului tumoral» al acestui tip de cancer. «Într-un context clinic precum cel al cancerului pancreatic, caracterizat prin rezistența la tratamentul chimioterapic clasic, explorarea strategiilor direcționate către nucleul celulelor stromale poate oferi noi oportunități terapeutice. Acestea ar putea potența eficacitatea tratamentelor prin dezvoltarea de abordări care modulează stroma tumorală și îmbunătățesc răspunsul imunitar la pacienții cu cancer pancreatic și alte tumori cu microambiente similare», adaugă experta, care este și oncolog la Consorțiul Spitalului General Universitar din Valencia.
În Spania sunt diagnosticate aproximativ 10.000 de cazuri noi de cancer pancreatic în fiecare an, iar opțiunile terapeutice rămân foarte limitate. Oamenii de știință estimează că, deși nu este cea mai frecventă tumoră, până în 2040 va fi deja a doua tumoră care cauzează cele mai multe decese.
